去势抗御性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌进况的终末时间段，其注意驱动安装环境因素为雄生长激素多巴胺受体（AR）预警预警通路再缴活。AR预警限注射剂（如恩杂鲁胺）虽能目前暂时限制CRPC进况，但耐药性率高，完整为医学治愈的体系化技术难题。

2025年10月23日，华中学校本科/山大齐鲁/浙江省学校本科合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探讨的结果

01.几组学解析重置ZDHHC2为要素细胞因子

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺诊疗后的存留

02.ZDHHC2的转录调节作用

用ChIP-Atlas挖掘FOXA1、AR等也许监测ZDHHC2，ChIP-seq展示FOXA1在ZDHHC2再无法子的涌入率强势提升，而AR无不同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势调低ZDHHC2的mRNA及核蛋白情况（图2E-H），过表达爱FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2性能监测ZDHHC2，且TET2的作用不依赖感其酶活（图2K-L）；且挖掘FOXA1/CXXC5/TET2塑料物用明显增强ZDHHC2再无法子区H3K27ac情况，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC血细胞中，ZDHHC2染色体的转录技术水平上浮

03.ZDHHC2进行抑制作用铁死力促抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织血清组展现，铁死关键性所在能够癌血细胞ACSL4特殊调整（图3C），脂质组展现脂质代谢转化错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2调控剂）可特殊增大CRPC组织的脂质过氧化的水平面、MDA成分、脂质ROS，增多组织成活（图3H-J）；ZDHHC2过描述可有效降低下列铁死公式，保持线粒体型态（图3K-L）；铁死调控剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对铭感CDX模形的抑瘤效用，声明书铁死是恩杂鲁胺药用价值的关键性所在介导关键因素。

图3 ZDHHC2根据抑止脂质过硫化物转化和铁死，促进会恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2依据USP19增进ACSL4泛素-蛋白酶酶体溶解

ZDHHC2仅导致ACSL4球淀粉酶质量（不导致mRNA），泛素-球淀粉酶酶体遏中药剂型（MG132）可逆性转ACSL4降解塑料塑料，而自噬遏中药剂型（Baf-A1）不正确，单位证明其宏观调控依赖于泛素化降解塑料塑料（图4A-C）；棕榈酰化球淀粉酶组淘汰到4个泛素关联球淀粉酶，仅敲低USP19可减少ACSL4球淀粉酶质量（不导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以相互间帮助（GSTpull-down/PLA认证），凭借遏制ACSL4的K48位泛素化延后其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌企业基带芯片表示ACSL4与USP19球淀粉酶质量正关联，与ZDHHC2负关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19增进ACSL4的泛素-蛋白质酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19进行配合在一起，配合在一起城市为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT调查证件USP19普遍存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择提示 ，仅ZDHHC2敲除可为相关系数削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过理解可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变异调查证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化横向为相关系数削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表答可才能减少USP19与ACSL4的双方的的作用，TTZ1工作或ZDHHC2敲除则提高学习该的的作用（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4融合更强，可强势提高学习铁身故、提高了恩杂鲁胺的敏单纯（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁身故促活，证明文件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的完美反应，随之采用调节铁消亡来提高网站抗药理作用

07.ZDHHC2限药物制剂TTZ1的功效与很危险性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不能印象ACSL4技术、铁生亡质量指标及恩杂鲁胺明非理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感/抗药性肺结核体细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX模形中，TTZ1可为显著找回ACSL4技术、激活开通铁生亡、对抗抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同食用不印象小鼠脂肪率、肾肝基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处理后带动CRPC上皮细胞的存活期

散文个人心得体会

本的论述面对去势忍受性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性情况，利用多个学分折发现了棕榈酰转到酶ZDHHC2是首要驱动安装指数，从而导致恩杂鲁胺抗药性性；的论述管理团队开拓的ZDHHC2活性聊天阻止剂TTZ1可在CRPC细胞系系和病号的来源异种迁移（PDX）建模中反转恩杂鲁胺抗药性性，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是抑制CRPC抗药性性的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常处理过表现，并可抑制铁伤亡缘由图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物工程制品可供应厂品热门面、能力网络体系最旺盛期的半胱氨酸遮盖款型厂品，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、腐蚀重置、矿酸巯基，积淀了极为丰富的楼盘经历，四轮驱动一款型短文发表论文。作脂质新陈排泄判断行业的精耕者，拜谱生物工程制品整合了加强的脂质新陈排泄解決计划书构成:MLT4500生物学mtk量靶点脂质组、PLT5500蕨类植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链乳酸堆积酸、矿酸乳酸堆积酸靶点新陈排泄组并且非靶点脂质组、欢迎会咨询中心，合作关系共研!

借鉴资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参照论文参考文献有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）